病因
病因：
1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠(2～6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女，血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿(≥28孕周～产后2～3周)血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性
低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。
2.病理性高催乳素血症
(1)下丘脑-垂体病变：
①下丘脑非功能性肿瘤：包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变
肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。
②垂体功能性肿瘤：包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、
肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。
④炎症和破坏性病变：包括
脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病；垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
⑤精神创伤、应激和帕金森病。
(3)异位催乳素分泌综合征：包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。
(4)多囊卵巢综合征。
(5)妇产科手术和局部刺激：包括人工流产、侵蚀性葡萄胎或死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。乳房局部刺激，包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。
(6)促进催乳素分泌的药物：
①麻醉药物：包括吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。
②精神病药物：包括吩噻嗪类，包括氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪等、三环抗抑郁药物、阿肽、氯二氮革类、苯丙胺和地西泮。
③激素类药物：包括雌激素、口服避孕药、促甲状腺激素释放激素(TSH-RH)。
④抗高血压药物：包括甲基多巴、利血平、维拉帕米(异搏定)。
⑤影响多巴胺代谢和功能药物：包括：A.多巴胺受体拮抗药，包括吩噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、吗丁啉、哌迷清(匹莫齐特)；B.多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛(苯异喹胺)；C.多巴胺降解剂，包括利血平、甲基多巴；D.多巴胺转化抑制剂：阿肽。
⑥单胺氧化酶抑制剂。
⑦苯二氮革类衍生物：包括二苯嗯唑氮革类、氨甲酰氮革、因忽顿、丙咪嗪、阿密替林、苯妥因、地西泮、氯硝西泮。
⑧组胺和组胺H1、H2受体拮抗药：包括5羟色胺、安非他明等。H1受体拮抗药，包括氯苯甲嗪、吡苄明。H2受体拮抗药甲氰脒胍。
⑨止吐药物：包括舒必利、丙嗪(普马嗪)、奋乃静。
⑩其他：赛庚啶。
临床表现
临床表现：高PRL血症最突出的表现为性腺功能减退，乃PRL水平升高所致，称为高催乳素性性腺功能减退(hyperprolactinemic hypogonadism)。女性病人可有性欲降低、性感缺失，治疗后随着PRL水平的降低而缓解。PRL主要在下丘脑水平影响性腺的功能，PRL可刺激内源性阿片的产生，而阿片能强烈抑制GnRH的脉冲性释放，乃使LH分泌减少。阿片受体拮抗药纳洛酮能使高PRL血症妇女的LH分泌正常并恢复正常的卵巢周期，可为佐证。如病程较长，垂体和性腺本身也会出现异常，长期的高PRL血症可使性腺对促性腺激素的反应降低；GnRH的不足可使促性腺激素细胞萎缩而致LH分泌减少。在育龄妇女，高催乳素性性腺功能减退主要表现为月经减少甚至
闭经，但也可表现为
月经过多或月经正常伴不育。
溢乳是另一常见症状，见于30%～80%的女性患者。患者乳房多发育良好，这与自然
绝经者的乳房萎陷形成鲜明对比。
自发性溢乳不多见，一般需挤压乳房乳头方可见乳汁流出。血PRL水平过高者反而不出现溢乳，原因可能是过高的PRL强烈抑制了性腺的功能，使雌激素水平显著降低。本症患者为真性溢乳，两侧乳头均有液体流出，为乳状或浑浊的白色液体，内含丰富的酪蛋白、乳清蛋白和乳糖，应与假性溢乳相鉴别。假性溢乳多由乳腺本身疾病所致，常为单侧性，自乳头流出的液体可为脓性、血性或清亮如水。
部分女性病人还有轻度的雄激素过多症状，如多毛、
脂溢性皮炎等，但出现明显男性化的少见。一般认为，雄激素过多症状系PRL作用于卵巢使其产生过多的脱氢表雄酮和雄烯二酮所致。还有一些妇女出现情绪不稳定、抑郁、乳房不适、手足多汗。
男性病人主要表现为性欲减退、
阳萎，严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩、精子减少甚至无精症。约20%的男性患者有溢乳，多于挤压乳房时出现，
自发性溢乳罕见。乳房可发育，但出现明显的女性化乳房者少见。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.催乳素正常的
溢乳症 有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的
溢乳症(normoprolactinaemic lactorrhea)。催乳素正常的
溢乳症并不少见，据国外资料显示：女性
溢乳症中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的
溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱(约1/3)。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明。目前对催乳素正常的
溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常；也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实，目前，多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关。Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)。有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血PRL水平正常)，使血PRL水平降至正常低限，
溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。
催乳素正常的
溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对
低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致
溢乳症鉴别。
2.高PRL血症病因的鉴别 在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能，以确定高PRL血症是否因
肝硬化或肾衰引起。TSH、T
3、T
4的测定是必要的，如TSH、T
3、T
4均显著升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症；如TSH升高而T
3、T
4降低，可能为原发性甲减引起的高PRL血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。
垂体CT、MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说，如CT、MRI有阳性发现，血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml)，则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上，而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。
近年，有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说，可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。
治疗
治疗：非PRL瘤引起的高PRL血症的治疗关键在消除病因，如病因难以根除，多巴胺激动剂可改善或消除高PRL血症。这里主要介绍PRL瘤的治疗。
1.内科治疗 PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的临床实践表明，多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高PRL血症，而且能使瘤体缩小，并消除神经眼科症状。因此，以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为PRL瘤的首选治疗方法。
目前，最常用的多巴胺受体激动药是溴隐亭。溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D
2受体使
腺苷酸环化酶活性降低，胞内cAMP和Ca
2 ；下降，从而抑制PRL基因的转录和翻译，导致垂体PRL。释放减少。溴隐亭不仅能抑制PRL的分泌，还抑制PRL瘤细胞的增殖。
溴隐亭口服吸收率25%～30%，血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首过效应极为显著，经肠道吸收药量的93.6%被肝脏代谢，余下的进入体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰，7h后浓度逐渐降低，至11～14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布，其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体，溴隐亭的作用与血药浓度平行，不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体，溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行，提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示，单剂2.5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平，这一作用可维持14h以上。溴隐亭对PRL大腺瘤也有很好的疗效，但降低血PRL的速度则不及微腺瘤那样快。
溴隐亭还可缩小PRL瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗的PRL大腺瘤作了总结，结果显示：18.7%的病人瘤体无缩小，12.5%的病人瘤体缩小不足25%，28.6%的病人瘤体缩小25%～50%，40.2%的病人瘤体缩小超过50%。一般来说，血PRL水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小，而且血PRL不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过，肿瘤缩小的程度与高PRL血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血PRL水平可降至正常，另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高PRL血症(尽管血PRL水平已明显降低)。随着肿瘤的缩小，病人的神经眼科症状亦逐渐改善，80%～90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行，而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善，这可能是由于视交叉受压时间较长造成永久性损害之故，随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小，用药24～72h后视野即有改善，2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢，治疗6周肿瘤无明显变化，6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小，到6个月时一般有显著的缩小，此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能，如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。
在血PRL水平下降的同时病人的溢乳症状大多消失，且大多数病人恢复排卵，月经周期亦可恢复正常，病人的生育力随之恢复。对于不希望生育的妇女来说，这时应及时采取避孕措施。虽然口服避孕药因含有雌激素制剂而有促进PRL瘤生长之虞，但临床实践表明，只要不撤除多巴胺受体激动剂并无大碍。国外有人对2000例经溴隐亭治疗后怀孕的妇女作了随访，结果表明溴隐亭治疗对孕妇和胎儿并无不良影响。但仍有学者主张，如病人怀孕则应停用多巴胺能药物。妊娠可促进PRL瘤的生长，大腺瘤较微腺瘤更易受影响。如在妊娠过程中发现肿瘤有增大，应立即恢复治疗。也有人主张，在妊娠过程中可继续接受溴隐亭的治疗。溴隐亭对男性病人有同样的效果。随着疗效的出现，病人血PRL水平下降，
睾酮水平升高，性欲和性能力亦随之恢复。
溴隐亭的起始剂量一般为2.5mg，顿服(个别敏感者可从0.625mg/d开始)；以后逐渐加大到2.5mg/次，3次/d。对于绝大多数病人来说，这一剂量已可达到治疗目的。但如上述剂量的效果不够满意，可逐渐加大剂量至20～30mg/d。在达到最大疗效后，溴隐亭的剂量可逐渐减小，至最小有效剂量后可长期维持。也有人认为，如病人的维持量低于2.5mg/d，可考虑停药。10%～20%的病人于停药后血PRL能维持正常，其余的病人血PRL水平重新升高，一部分病人的肿瘤再度增大。一般来说，停药后血PRL水平升高较肿瘤增大更为常见，不过，二者都不会达到治疗前的水平。
溴隐亭的副作用主要有恶心和体位性低血压，大多发生于起始治疗阶段，通过降低起始剂量(如起始用0.625mg/d)、缓慢增加剂量、将药物和食物混合服下等措施可降低上述不良反应的发生率。其他不良反应有头痛、疲倦、鼻塞、胃肠道不适、便秘、幻觉等。乙醇可加重溴隐亭引起的呕心、腹部不适，故用药期间不宜饮酒。大多数病人于用药一段时间后上述不良反应逐渐减轻，但疗效并无降低。溴隐亭治疗可使肿瘤出现血管周围纤维化，肿瘤的质地变硬。纤维化一方面可使停药后的复发率降低，另一方面则给手术治疗带来困难。一般来说，溴隐亭治疗对微腺瘤的手术效果影响不大，但使大腺瘤的手术治愈率大为降低，而且术后的并发症增加。
溴隐亭的胃肠道副作用与给药方式有关。有人将溴隐亭片置入阴道内，发现也可有效地吸收。因此，对于口服不能耐受的妇女，可考虑阴道内给药。阴道内给药的血药浓度上升较慢，不过其峰值较口服更高，这可能因药物在阴道内吸收较慢且没有首过效应之故。阴道内给药药效可持续24h以上，因此，每天只需给药1次即可(剂量一般为2.5～5mg)。阴道内给药使胃肠道副作用大为减少，不过有些妇女有阴道烧灼感。近年还开发出溴隐亭的长效注射剂Parlodel LAR，单次肌内注射药效可维持2～6周，副作用较口服明显减少。
除溴隐亭外，用于治疗PRL瘤的多巴胺激动药还有：
喹高利特(guinagolide，CV 205-502)、
利舒脲(麦角乙胺)、
培高利特(pergolide，permax)，
甲麦角林（metergoline）、
卡麦角林(cabergoline，dostinex)，麦角腈（lergotrile）， mesuergine，马来酸特
麦角脲（terguride maleate）和CQP201-403等，它们同溴隐亭的疗效相似。Lilly公司出品的
培高利特商品名“
协良行”(celance)，每天剂量50～150µg。
培高利特的疗效与溴隐亭相当，不过有些对溴隐亭无反应的病人使用
培高利特仍有效果。
卡麦角林与垂体多巴胺受体亲和力很高，从垂体消除很慢，而且存在显著的肠肝循环，因此作用时间很长，每周口服1～2次即可，剂量为0.5～3.0mg/周。
卡麦角林的疗效优于溴隐亭，副作用较溴隐亭少而轻。
卡麦角林亦可阴道内给药，这种给药方式的副作用更少。奎高利特为非麦角类多巴胺受体激动药，副作用与溴隐亭相似，不过耐受性较溴隐亭好。研究显示，对溴隐亭抵抗的病人中半数对奎高利特有反应，对溴隐亭和奎高利特都抵抗的病人约半数对
卡麦角林有反应。因此，如果病人对1种多巴胺受体激动药抵抗，可试用其他的多巴胺受体激动药。
虽然大多数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应良好，但也有少数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应不佳甚至无反应，原因可能是病人PRL瘤的D2受体有异常。研究表明，溴隐亭反应性PRL瘤D2受体的数目约2倍于溴隐亭抵抗者，受体与配体的亲和力亦显著高于后者。如病人对多巴胺受体激动药无反应，可予手术治疗或放射治疗。
2.手术治疗 近20年来，垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。PRL微腺瘤的病人在经蝶显微手术后有60%～90%的病人血PRL水平可降至正常，但大腺瘤的疗效则差得多，只有不到40%的病人血PRL水平可降至正常。一般来说，肿瘤越大，术前PRL水平越高，则手术效果越差。国外资料显示，术前血PRL在0.91～11.38nmol/L(20～250ng/ml)者，术后PRL降至正常者达86%；术前血PRL＞45.5nmol/L(1000ng/ml)者，术后PRL降至正常者仅6%。手术治疗的复发率也相当高，微腺瘤术后5年的复发率10%～50%。大腺瘤则可高达90%。手术治疗的效果除与肿瘤大小及浸润情况有关外，与术者的经验有很大关系。因此，除非是一些治疗中心，手术不应作为首选。事实上，目前，PRL瘤的手术对象主要是那些多巴胺激动药治疗失败的病人。
3.放射治疗 由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展，放射治疗的重要性已有所下降。对于多巴胺激动药抵抗且有手术禁忌证者，可采用放射治疗。此外，放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。放射治疗可有效地阻止PRL瘤的生长，但降低血PRL的效力较差。有人报道，28例PRL瘤用常规放射治疗2～10年(平均4.2年)，仅2例血PRL降至正常。其效果较药物治疗和经蝶手术要差得多。放射治疗的另一不足是易于造成垂体功能减退。近年γ刀和X刀的发展使放射治疗获得新的活力，这2种方法不仅疗效优于常规放射治疗，且垂体功能减退等放射损伤的发生率也明显下降，它们代表了未来放射治疗的方向。
